縱覽2020：干細(xì)胞藥物研發(fā)及產(chǎn)業(yè)進(jìn)展
2021-01-14
2020年11月，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會公布了新增的13個通過備案的干細(xì)胞臨床研究項目，其中之一與肝臟疾病相關(guān)，是四川省人民醫(yī)院承擔(dān)的《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療乙肝后終末期肝硬化的單中心、前瞻性臨床研究》。
截止目前，國內(nèi)已經(jīng)有近10個與肝臟疾病相關(guān)的干細(xì)胞臨床研究項目通過備案。
近年來，干細(xì)胞的應(yīng)用研究給肝病的治療帶來了全新的思路，為那些無法接受肝臟移植的患者提供了新的替代療法。
肝臟損傷的過程：圖片來自資料[1]
2020年5月，全球首例胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)肝臟細(xì)胞移植成功，這是人類在干細(xì)胞治療肝病領(lǐng)域的又一突破，為難治性肝病的治療帶來新希望。未來，干細(xì)胞有可能成為諸如代謝性肝病、急性肝衰竭和慢性肝病等幾種肝臟疾病的基礎(chǔ)療法。
干細(xì)胞在肝臟疾病領(lǐng)域的應(yīng)用
1、改進(jìn)診斷工具并識別新藥：
利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)獲得與患者遺傳特征相同的肝細(xì)胞，將這些肝細(xì)胞與正常的肝細(xì)胞比較，也可以更深的識別病因，從而有助于找到新的治療靶點或者治療新藥。例如，研究肝臟疾病的干細(xì)胞模型可以讓科學(xué)家進(jìn)一步了解漸進(jìn)性炎癥和瘢痕形成過程，從而更好地開發(fā)新療法。
2、開發(fā)治療肝病的細(xì)胞療法：
移植干細(xì)胞衍生的肝細(xì)胞，以取代受損肝細(xì)胞，從而恢復(fù)肝臟的功能，這是科學(xué)的研究熱點。
對于病因確定的遺傳性代謝性肝病，使用CRISPR等基因編輯技術(shù)對IPSC衍生的肝細(xì)胞進(jìn)行遺傳矯正，并將經(jīng)過校正的肝細(xì)胞替代原來患病的肝細(xì)胞。這種方法為諸如α-1抗胰蛋白酶缺乏癥和Crigler-Najjar綜合癥等遺傳性肝臟疾病的治療提供了新思路。
對于急性肝衰竭、慢性肝病以及終末期肝硬化，越來越多的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以有效治療[3-5]。在肝臟損傷的環(huán)境中，間充質(zhì)干細(xì)胞可以分泌不同水平的細(xì)胞因子相互影響，表現(xiàn)出抗炎反應(yīng)的作用，并可以激活肝內(nèi)的肝干細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞再生[5]。
在現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果中，研究人員觀察到了間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝衰竭、慢性肝病以及終末期肝硬化的短期益處。針對這種療法長期益處的研究也正在深入探討中。
除了干細(xì)胞本身，近年來火熱的干細(xì)胞外泌體也被應(yīng)用到了多種肝病的治療研究中[6]。外泌體是攜帶大量生物活性分子的小囊泡，比細(xì)胞更小，復(fù)雜性更低，更易于存儲和生產(chǎn)，近年來被應(yīng)用到急性損傷、肝纖維化以及肝癌的研究中。
圖片來自文獻(xiàn)[6]
3、生物人工肝：
研究人員使用干細(xì)胞衍生的肝細(xì)胞來開發(fā)工程化設(shè)備，這種設(shè)置的功能類似于具有類似于人造肝臟，好比腎臟透析機一樣。
在這種替代移植的方法中，活的肝細(xì)胞將被用來制造生物人工肝臟。該生物人工肝可通過在外部執(zhí)行正常的肝功能，例如清除毒素和產(chǎn)生關(guān)鍵蛋白來治療肝臟疾病。這種設(shè)備也有助于延長病人需要移植的時間。
我國干細(xì)胞治療肝臟疾病取得進(jìn)展
近年來，國內(nèi)外均將干細(xì)胞應(yīng)用到了肝病的治療研究中。在我國，相繼有多個治療肝病相關(guān)的干細(xì)胞研究項目通過了備案，并且取得了一定的進(jìn)展。
在失代償期肝硬化領(lǐng)域，2012年我國王福生院士團隊開展的臨床研究顯示[7]，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞能有效提高肝功能。研究發(fā)現(xiàn)，接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療的患者沒有任何不良副作用。與接受生理鹽水注射的對照組相比，干細(xì)胞輸注治療的患者腹水量明顯減少，肝功能顯著改善，包括血清白蛋白水平升高，血清總膽紅素水平降低，以及終末期肝病鈉評分降低。
在肝衰竭領(lǐng)域，國內(nèi)也取得令人喜悅的臨床研究結(jié)果。2017年發(fā)表的研究結(jié)果顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠有效改善肝功能、減少感染等并發(fā)癥，同時也能降低死亡率 。
110例乙肝肝衰竭患者中，其中56人作為實驗組每周接受一次間充質(zhì)干細(xì)胞治療，為期4周，另外54人作為對照組接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，并隨訪24周。結(jié)果顯示，干細(xì)胞治療組的累計生存率高于對照組（73.2%：55.6%），諸如血清總膽紅素和終末期肝病模型評分等指標(biāo)也有明顯改善。
國內(nèi)越來越多的研究證實了干細(xì)胞治療肝硬化以及肝衰竭的臨床療效及安全性。我國是肝病大國，對新療法有著龐大的需求，隨著干細(xì)胞臨床研究取得進(jìn)展，未來更多的難治性肝病患者將得到更有效的治療。
參考資料
[1] https://www.closerlookatstemcells.org/stem-cells-medicine/liver-disease
[2] Tao YC, Wang ML, Chen EQ, Tang H. Stem cells transplantation in the treatment of patients with liver failure. Curr Stem Cell Res Ther. 2018;13:193–201.
[3] Progress in mesenchymal stem cell–based therapy for acute liver failure
https://stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-018-0972-4
[4] 臍血間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肝硬化的研究進(jìn)展
http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-XXHB201306015.htm
[5] ParekkadanB，vanPollD，SuganumaK，CarterEA， BerthiaumeF，TillesAW ，Yarm ushM L．M esenchymalstem cell -derived molecules reverse fulminant hepatic failure．PLoSOne2007；2：e941
[6] Mesenchymal stem cell-derived exosomes as a new therapeutic strategy for liver diseases https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28620221/
[7]Zhang, Z., Lin, H., Shi, M., Xu, R., Fu, J., Lv, J., Chen, L., Lv, S., Li, Y., Yu, S., Geng, H., Jin, L., Lau, G.K.K. and Wang, F.‐S. (2012), Human umbilical cord mesenchymal stem cells improve liver function and ascites in decompensated liver cirrhosis patients. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 27: 112-120. doi:10.1111/j.1440-1746.2011.07024.x
[8] Lin BL, Chen JF, Qiu WH, et al. Allogeneic bone marrow-derived mesenchymal stromal cells for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure: A randomized controlled trial. Hepatology. 2017;66(1):209-219.
