圍產(chǎn)期干細(xì)胞大揭秘，到底有啥不同
2020-03-16
如今，每一位準(zhǔn)爸準(zhǔn)媽都可能會(huì)接觸到一個(gè)詞：干細(xì)胞。干細(xì)胞在人的一生中發(fā)揮著重要作用，是過(guò)去幾十年里科學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。而伴隨著寶寶的出生，還給我們帶來(lái)了一種全新的資源：新生兒干細(xì)胞。
1988年，世界上第一例臍帶血移植手術(shù)在法國(guó)巴黎的完成，這一事件催生了全球的新生兒干細(xì)胞庫(kù)。
1992年，世界上第一個(gè)臍血庫(kù)在紐約成立；2008年，臺(tái)灣生寶生物第一個(gè)推出了臍帶儲(chǔ)存服務(wù)；2011年，LifebankUSA成了第一個(gè)提供胎盤儲(chǔ)存的干細(xì)胞庫(kù)。
面對(duì)不同來(lái)源的干細(xì)胞時(shí)，很多準(zhǔn)爸準(zhǔn)媽一頭霧水，不知道它們有什么區(qū)別和關(guān)聯(lián)。今天，我們就來(lái)盤點(diǎn)一下新生兒干細(xì)胞的寶庫(kù)。
概要:
圍產(chǎn)期臍帶血、臍帶和胎盤中的干細(xì)胞資源先后被發(fā)現(xiàn)、研究及應(yīng)用。
圍產(chǎn)期臍帶、胎盤來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞是干細(xì)胞應(yīng)用的優(yōu)質(zhì)種子細(xì)胞，獲取細(xì)胞數(shù)量較多，可多次使用，應(yīng)用前景廣闊。兩者的差異主要在旁分泌功能，潛在應(yīng)用領(lǐng)域可能存在差異。
由于造血干細(xì)胞研究成熟，臍帶血長(zhǎng)期以來(lái)被用于血液疾病、免疫疾病的治療。而隨著再生醫(yī)學(xué)、免疫治療技術(shù)的發(fā)展，臍帶血中的其他干細(xì)胞和免疫細(xì)胞也倍受關(guān)注。
臍 帶
1968年，德國(guó)科學(xué)家Friedenstein發(fā)現(xiàn)了間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)；1991年，北愛(ài)爾蘭科學(xué)家從臍帶中培養(yǎng)出MSCs。
由于取材方便、無(wú)道德倫理爭(zhēng)議、增殖能力強(qiáng)、免疫調(diào)節(jié)作用大、分泌生長(zhǎng)因子總量高、便于擴(kuò)增和傳代等優(yōu)勢(shì)，臍帶MSCs成了臨床研究和應(yīng)用的理想干細(xì)胞來(lái)源。
截止2019-3-19，ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫(kù)中有175項(xiàng)臍帶MSCs相關(guān)臨床研究。
此前一篇文獻(xiàn)，MSCs臨床試驗(yàn)分來(lái)源顯示（臍血從原臍帶數(shù)據(jù)中分離）
不同來(lái)源MSCs臨床試驗(yàn)趨勢(shì)（臍帶含臍血數(shù)據(jù)）
據(jù)統(tǒng)計(jì)，2004 - 2018年間，臍帶MSCs相關(guān)研究數(shù)量少于骨髓來(lái)源，多于脂肪、臍血、胎盤及其他來(lái)源。
從趨勢(shì)來(lái)看，骨髓和脂肪相關(guān)研究在2016-2018出現(xiàn)下降，而臍帶相關(guān)研究持續(xù)增長(zhǎng)。
從國(guó)家來(lái)看，中國(guó)無(wú)疑是研究臍帶MSCs最多的國(guó)家，在ClinicalTrials.gov上有124項(xiàng)臨床試驗(yàn)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)第二名韓國(guó)的24項(xiàng)，第三名美國(guó)的15項(xiàng)。
截止目前，在中國(guó)臨床試驗(yàn)中心注冊(cè)的干細(xì)胞臨床試驗(yàn)共計(jì)378項(xiàng)，其中臍帶MSCs臨床試驗(yàn)62項(xiàng)，適應(yīng)癥包括糖尿病、膝關(guān)節(jié)炎、肝硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、卵巢功能障礙、子宮內(nèi)膜修復(fù)、腦癱、脊髓損傷、帕金森病、多發(fā)性硬化等。
臍帶MSCs的新藥研發(fā)同樣方興未艾，目前國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心受理的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞新藥申請(qǐng)已有11項(xiàng)。
胎 盤
胎盤是胎兒與母體之間物質(zhì)交換的重要器官，構(gòu)造上可分為兩部分，胎兒部分包括羊膜、絨毛板及絨毛組織，母體部分為蛻膜。
研究發(fā)現(xiàn)，胎兒和母體來(lái)源的MSCs具有相似的表型和多譜系分化潛能，但分離效率差異明顯，每克組織中可分離提取的MSCs：臍帶>羊膜>絨毛膜>蛻膜；細(xì)胞生長(zhǎng)速率也有差異，從快到慢是：臍帶>羊膜>絨毛膜>蛻膜。
似乎是位置越接近新生兒的組織，其MSCs含量及增殖能力越高。此外，不同來(lái)源MSCs在旁分泌因子表達(dá)上有很大差異，提示可能存在適應(yīng)癥的不同。
截止2020-1-14，有35項(xiàng)胎盤干細(xì)胞臨床試驗(yàn)在ClinicalTrials.gov上登記。
從細(xì)胞來(lái)源來(lái)看，66%(23項(xiàng))為間充質(zhì)干細(xì)胞；20%(7項(xiàng))為蛻膜基質(zhì)細(xì)胞；11%(4項(xiàng))登記為胎盤來(lái)源干細(xì)胞，其中2項(xiàng)是聯(lián)合臍帶血造血干細(xì)胞應(yīng)用。
羊膜是胎盤干細(xì)胞研究的主力，但明確為羊膜來(lái)源的臨床試驗(yàn)數(shù)量只有1例，77%(27項(xiàng))臨床試驗(yàn)未指明干細(xì)胞具體來(lái)源。
已完成的13項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，兩家公司貢獻(xiàn)了其中8項(xiàng)。
Pluristem公司的PLX-PAD完成了周圍動(dòng)脈疾病的2項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)和1項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，1項(xiàng)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的1/2期臨床試驗(yàn)。Celularity公司的PDA001和PDA002，分別完成了克羅恩病和糖尿病并發(fā)癥的1期和2期臨床試驗(yàn)。從適應(yīng)癥上看，血管疾病、糖尿病及并發(fā)癥、炎癥和移植物抗宿主?。℅vHD）相關(guān)臨床試驗(yàn)開(kāi)展較多。
除此之外，科學(xué)家還開(kāi)展了大量臨床前研究，已證實(shí)胎盤干細(xì)胞在組織纖維化、神經(jīng)系統(tǒng)病變、自身免疫性疾病、消化系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。
臍 帶 血
截止目前，臍帶血仍是世界上應(yīng)用最廣泛的新生兒干細(xì)胞，已用于80多種疾病的治療，全球應(yīng)用超過(guò)50,000份。臍帶血在ClinicalTrials.gov注冊(cè)的相關(guān)臨床試驗(yàn)約350項(xiàng)。
盡管總有核細(xì)胞數(shù)比骨髓少10-100單位，但臍帶血具有高增殖潛能的造血干細(xì)胞概率大約是骨髓的8倍。相比其他來(lái)源的造血干細(xì)胞，臍帶血具備以下優(yōu)勢(shì)：
? 復(fù)發(fā)率低
? GvHD嚴(yán)重程度輕
? HLA匹配要求可下調(diào)1-2個(gè)位點(diǎn)
? 巨細(xì)胞病毒和EB病毒傳播風(fēng)險(xiǎn)較低
? 低溫貯藏時(shí)單位時(shí)間溫度下降可以更快
同時(shí)，臍帶血移植也被廣泛用于良性疾病：約37%的原發(fā)性免疫缺陷、血紅蛋白病、骨髓衰竭綜合征、組織細(xì)胞疾病或先天性代謝缺陷的患者采用臍血移植方案。
除了造血干細(xì)胞，臍帶血中還含有其他具有多向分化能力的干細(xì)胞。
在ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫(kù)中，有31項(xiàng)臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)臨床研究，適應(yīng)癥包括GvHD、骨關(guān)節(jié)炎、支氣管肺發(fā)育不良、阿爾茨海默病、自閉癥、腦癱等。例如，已完成的腦癱或自閉癥研究目前看來(lái)安全可行，在接受足夠劑量細(xì)胞的患者身上得到的初步結(jié)果令人鼓舞。
此外，約1/3的臍帶血CD34+細(xì)胞缺乏造血性CD45抗原，在特定的培養(yǎng)條件下，能夠產(chǎn)生具有內(nèi)皮特征和血管生成特性的克隆祖細(xì)胞，即內(nèi)皮細(xì)胞集落形成細(xì)胞(ECFCs)。相對(duì)成體細(xì)胞，臍帶血來(lái)源的ECFCs繁殖潛能更高，可作為細(xì)胞治療產(chǎn)品用于血管再生，目前已在進(jìn)行臨床前研究。
值得注意的是，有報(bào)道稱臍帶血中存在一種原始干細(xì)胞群——極小胚胎樣干細(xì)胞(VSELs)。這些細(xì)胞具有從HSCs到心肌細(xì)胞的多種細(xì)胞特性，是未來(lái)臍血在再生醫(yī)學(xué)中進(jìn)一步應(yīng)用的生物學(xué)基礎(chǔ)。
聯(lián) 用
臍帶和胎盤來(lái)源的MSCs與臍帶血聯(lián)合應(yīng)用的好處主要來(lái)自以下三個(gè)方面：
1、臍帶血擴(kuò)增
將臍帶血細(xì)胞與MSCs共培養(yǎng)是一種很有前景的方案，可以模擬造血龕內(nèi)的生理微環(huán)境。因此，臍帶和胎盤來(lái)源的干細(xì)胞可用于支持臍帶血造血干細(xì)胞的體外擴(kuò)增。
2、免疫調(diào)節(jié)
GvHD是導(dǎo)致移植病人死亡的主要原因之一。MSCs由于具備免疫調(diào)節(jié)特性，已被廣泛用于治療嚴(yán)重GvHD的研究，結(jié)果顯示良好。
同樣地，儲(chǔ)存在干細(xì)胞庫(kù)里的胎盤或臍帶MSCs也可加速淋巴細(xì)胞的恢復(fù)，防止單倍體相合或HLA不匹配的供者在造血干細(xì)胞移植手術(shù)中失敗。
3、再生醫(yī)學(xué)
當(dāng)臍血ECFCs與MSCs聯(lián)合移植時(shí)，ECFCs和MSC之間表現(xiàn)出緊密的相互作用，ECFCs通過(guò)旁分泌生長(zhǎng)因子和血小板衍生生長(zhǎng)因子信號(hào)，傳導(dǎo)調(diào)節(jié)MSC的凋亡和干細(xì)胞相關(guān)特性。
同樣，體外共培養(yǎng)ECFCs和MSCs，通過(guò)NOTCH信號(hào)通路調(diào)節(jié)ECFCs的自我更新潛能和血管生成能力，從而增加ECFCs在體內(nèi)的移植和血管生成潛能。這兩種不同類型細(xì)胞之間的相互協(xié)同作用可以被最大限度地用于再生醫(yī)學(xué)。
小 結(jié)
綜上，臍帶血和胎盤、臍帶來(lái)源的干細(xì)胞各有優(yōu)勢(shì)，并且存在互補(bǔ)。胎盤、臍帶來(lái)源的MSCs是干細(xì)胞治療的優(yōu)質(zhì)種子細(xì)胞，開(kāi)展的研究領(lǐng)域廣泛，應(yīng)用前景廣闊。
由于提取技術(shù)的不同，獲取的MSCs細(xì)胞數(shù)量較多，可多次使用。而MSCs之間的差異，主要是旁分泌功能的不同，導(dǎo)致潛在應(yīng)用領(lǐng)域的不同。臍帶血所含的細(xì)胞種類豐富，MSCs、ECFCs和VSELs等干細(xì)胞是其用于再生醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)；NK細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等免疫細(xì)胞，是其未來(lái)在免疫治療領(lǐng)域大顯身手的基礎(chǔ)；而造血干細(xì)胞是其能重建造血及免疫功能的基礎(chǔ)。
總的來(lái)說(shuō)，由于造血干細(xì)胞的存在，具備現(xiàn)實(shí)的治療價(jià)值以及在再生醫(yī)學(xué)及免疫治療中的應(yīng)用前景，臍帶血仍是當(dāng)前最具存儲(chǔ)價(jià)值的新生兒干細(xì)胞。而臍帶、胎盤來(lái)源MSCs和臍帶血干細(xì)胞在作用上的互補(bǔ)關(guān)系、聯(lián)合應(yīng)用的前景，使同時(shí)保存多種新生兒干細(xì)胞成為一個(gè)選項(xiàng)。
